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scRNA-seq 揭示转移性胃腺癌异质性及预后特征
发布时间:2021-12-21 浏览次数:2566
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标题:Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma

期刊:nature medicine

影响因子:34.324

- 导 读 -

瘤内异质性(ITH) 是癌症的基本属性;然而,ITH 的起源仍然知之甚少。作者对 15 例胃腺癌(GAC) 患者的腹膜癌(PC) 进行了单细胞转录组分析,构建了一个包含 45,048 个 PC 细胞的图谱,分析了肿瘤细胞群的转录组状态,深入探索了恶性 PC 细胞的 ITH,并确定了与患者生存的显著相关性。肿瘤细胞谱系 / 状态组成与 ITH 之间的联系在转录组学、基因型、分子和表型水平上得到阐明。研究者发现了 PC 标本中肿瘤细胞谱系 / 状态组成的多样性,并将其定义为 ITH 的主要因素。ITH 的单细胞分析将 PC 标本分为两种亚型,这两种亚型在预后上独立于临床变量,并在多个大规模 GAC 队列中获得并验证了 12 个基因的预后特征。


- 科 学 问 题 -

深入了解 ITH 的细胞 / 分子基础。

- 实 验 设 计 -

10 个 PC 长期存活者和 10 个 PC 短期存活者的 PC 细胞进行了 scRNA-seq,揭示了肿瘤细胞谱系和转录组状态。


- 实 验 思 路 -

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⚫ PC 的单细胞转录组图谱

对采集自 20 例晚期 GAC 患者(包括 10 例长期和 10 例短期幸存者)的冷冻 PC 细胞进行 scRNA-seq。通过特异表达基因,将细胞分为了 14 个亚群。

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⚫ 17q 拷贝数的增加几乎只存在于胃源性细胞,且与较差的预后有关

作者分析了所有病例的推断拷贝数,发现 17q 拷贝数增加是一种独特的事件,在胃源肿瘤细胞中普遍存在,只存在于短期存活的肿瘤细胞中(图 3a)。接下来筛选了 17q 中,上调的基因列表,并鉴定了与这些基因相关的通路(PI3K/AKT/mTOR, mTORC1, MYC)(3b,c)

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⚫ 细胞信号异质性与肿瘤细胞谱系 / 状态相关

为了检验上述转录组和基因型改变的分子后果,我们对 900 个筛选的基因集进行了通路富集分析。其中,80 条通路在推断的肿瘤细胞谱系中存在差异表达(图 4a),其中 37 条通路也与患者生存密切相关(图 4b)。根据其生物学功能,将这些信号通路分为五大类:致癌信号通路、细胞周期信号通路、DNA 修复信号通路、代谢信号通路和免疫信号通路。通路相互作用分析表明,这些生物过程在功能上是相互联系的(4c)。并且不同来源的细胞和较长较短生存期的主要通路也不一样,表明不同的生物学过程可能涉及不同谱系或转录组状态的肿瘤细胞,对其不同的分子后果和患者生存有贡献。


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在单细胞分辨率下推断肿瘤细胞谱系和转录组状态,构建了恶性 PC 细胞的单细胞图。通过综合方法全面描述 PC 肿瘤细胞 ITH,并确定与患者生存显著相关。本研究表明肿瘤细胞谱系 / 状态组成的多样性是 ITH 的关键因素。


参考文献:

Wang Ruiping,Dang Minghao,Harada Kazuto et al. Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma.[J] .Nat Med, 2021, 27: 141-151.